В игре тесно переплетаются два основных временных измерения, отличающихся в одном ключевом моменте. В одном измерении Букер ДеВитт после войны решает пройти обряд крещения - очистить свою душу, встать на новый путь в жизни и принять новое имя - Закари Комсток . В другом - у него появляется ребенок - девочка Анна, но после смерти жены он начинает играть в карты и за долги вынужден отдать свою дочь. Именно он является главным героем.

Будучи Закари Комстоком он решает создать утопический мир - летающий город Колумбию. По его замыслу здесь не будет места войнам, а также неграм, азиатам и ирландцам. В этом ему помогают гениальные женщина-физик Розалинда Лютес и механик Финк. Лютес занимается "разломами" через которые Комсток может видеть вероятное будущее и благодаря этому провозглашает себя Пророком, но становится бесплодным. Для продолжения работы ему необходим ребенок и с помощью Лютес он находит измерение, где он у него есть и забирает его взамен долгов. Букер в последний момент передумывает, и хочет отобрать забрать ребенка обратно, но это ему не удается - портал захлопывается, отрезав кусочек мизинца дочери.

В измерении Букера Лютес не женщина, а мужчина по имени Роберт . После того как Лютесы забирают ребенка они оба остаются в измерении Комстока.

Основные события игры происходят 20 лет спустя. Из-за смены измерения Элизабет обнаруживает в себе способности к управлению измерениями. Лютесы осознав ошибку создания порталов решают остановить Комстока. Для этого они посылают Букера в Колумбию для похищения Элизабет. Узнав об этом Комсток начинает искать Букера с помощью своей пропаганды, называя Букера "лжепророком" и указывая его отличительную черту -татуировку AD (Anna DeWitt). Представляющих угрозу Лютесов Комсток убивает, но их мысли и сознание сливаются в близнецов Лютесов, которые появляются из ниоткуда и исчезают по ходу игры.

В процессе игры герой похищает Элизабет , но на их пути возникают различные трудности, которые Элизабет обходит переходом в другие измерения. Это создает несколько развилок в судьбе Букера. В моменты, когда его воспоминания из различных реальностей сливаются у главного героя начинает течь кровь из носа.

Разобравшись с Финком и главой повстанцев Фицрой Букер добирается до дома Комстока, но на них нападает Соловей - биомеханическая птица, созданная Финком для защиты Элизабет. Здесь показывается еще одна развилка: в одной из них Комсток, подчинив волю Элизабет бьет ее током для предотвращения управления измерениями; постарев Элизабет нападает на Нью-Йорк и передает через Букера для другой Элизабет совет как этого избежать и как управлять Соловьем.

Вернувшись обратно, Букер освобождает Элизабет и они добираются до дирижабля Комстока. При встрече Комсток обвиняет Букера в том, что это он виноват в том, что у Элизабет нет половины мизинца. Не помня этого, в ярости Букер убивает Комстока. После отражения нападения повстанцев, Элизабет отдает приказ Соловью уничтожить башню-сифон, в которой она находилась в заточении. Взрывной волной выбивает из рук Букера свисток управления соловьем. Чтобы защитить их от атаки Соловья, Элизабет переносит их в подводный город. После перемещения они оказываются в подводном здании, а Соловей остается снаружи, где не выдерживает давления и погибает. Элизабет предлагает Букеру сесть в батискаф, в котором они подплывают к одному из маяков. Она объясняет, что маяки - это множество вариантов реальности и показывает Букеру как он отдал ее 20 лет назад. Букер забыл об этом после перемещения его Лютесами в другое измерение. Элизабет дает понять Букеру, что Комсток не должен создать свой "идеальный мир" ни в одном измерении и Букер приходит к выводу что для этого он не должен допустить рождения Закари. Букер соглашается и Элизабет приводит его к моменту крещения и объясняет ему, что Закари Комсток и Букер ДеВитт - один и тот же человек, пошедший разными путями. Появляются различные версии Элизабет из разных измерений и топят его в воде. После этого одна за другой исчезают сами.

После титров можно увидеть сцену другого измерения, в которой Букер просыпается и слышит голос маленькой Анны в колыбельной.

Суть концовки:

Суть убийства Букера была в том, чтобы уничтожить всякую вероятность появления Комстока. Вместе с ним исчезли все пространственно-временные парадоксы (Лютисы, Элизабет, разрывы и т.д.). Замкнутый цикл всегда решался по принципу: появление Комстока ВСЕГДА в конечном итоге приводит к тому, что его Элизабет убивает Букера до крещения. В итоге получается абсолютный парадокс: она уничтожает и возможность своего появления. Его решение? У Букера просто исчезает возможность принять крещение. Он всегда отказывается, всегда женится, всегда рождается Анна и они всегда живут вместе.